Синтетические опиаты. Фармакология опиоидных анальгетиков. Центральные эффекты морфина

Опиаты и опиоиды - разновидность наркотических средств, получаемых из снотворного мака или синтетическим способом. Во всем мире опиоидные наркотики являются самым распространенными, их в основном изготавливают кустарными способами.

Виды

Опиаты растительного происхождения:

• Тебаин;
• Кодеин.

Опиаты полусинтетического происхождения:

• Этилморфин;
• Гидроморфин;
• Дигидроксикодеин.

Синтетические:

• Метадон;
• Промедол;
• Трамадол;
• Фенталин.

Воздействие

Действие опиоидов заключается в связи со специальными белками, опиоидными рецепторами, расположенными в спинном и головном мозге, а также в ЖКТ. Такой механизм воздействия позволяет этим препаратам блокировать способность головного мозга воспринимать болевые ощущения, а также осуществляет стимуляцию мозга, тем самым провоцируя возникновение чувства эйфории.

Чем опасны?

При зависимости от этой группы наркотиков существуют следующие виды опасности:

• Высокий риск заразиться инфекцией ВИЧ, гепатит, СПИД;
• Передозировка, результатом которой является смерть;
• Поражение печени и почек;
• Снижение интеллектуальной способности;
• Ослабление иммунной системы;
• Импотенция;
• Разрушение зубов и болезни вен.

Признаки и последствия употребления опиатов

Героин

Признаки употребления героина:

• Наркоман будто бы подвисает на несколько минут или часов в одном положении;
• Затрудненное дыхание;
• Рвота и тошнота;
• Сниженная мозговая и интеллектуальная активность.

Последствия употребления героина:

• Человеком движет лишь одно - он постоянно находится в поисках очередной дозы;
• Суицидальные мысли, депрессивное состояние;
• Конвульсии и судороги;
• Нарушение сердечного ритма;
• Повышенное артериальное давление.

Кодеин

Признаки потребления кодеина:

• Расслабленность;
• Необоснованная эйфория;
• Беззаботность.

Последствия употребления кодеина:

• Сильная апатия, безразличие ко всему;
• Тяжесть в конечностях;
• Депрессивное состояние;
• Диарея;
• Судороги;
• Сильные головные боли;
• Плохой сон;
• Боли в сердце и суставах;
• Рвота и тошнотворное состояние;
• Проблемы с печенью и ЖКТ.

Морфин

Признаки употребления морфина:

• Суженные зрачки и слезящиеся глаза с красноватым оттенком;
• Пониженная температура, озноб может сменяться сильным жаром;
• Шрамы и гнойники в местах введения инъекций;
• Частые запоры и диарея;
• Сонливость, вялость и апатия.

Последствия употребления морфина:

• Ослабление иммунной системы;
• Возникновения различных заболеваний сердца и легких;
• Гепатит и ВИЧ;
• Гибель клеток головного мозга;
• Ухудшение мозговой активности, человек не способен здраво мыслить.

Опиум

Признаки употребления:

• Неврологические нарушения и частые зевания;
• Резкий и заметный сброс веса, лицо покрывается морщинами;
• Повышенное слюноотделение;
• Ухудшаются умственные способности;
• Наркоман постоянно чихает и болеет насморком;
• Тремор конечностей, боли в мышцах, пояснице, ногах;
• У большинства наркоманов наблюдается зубная боль, а также проблемы с жевательными мускулами.

Последствия употребления опиума:

• Заторможенное функционирование дыхательного центра головного мозга, в результате чего происходит остановка дыхания;
• Различные гнойные заболевания кожи;
• Проблемы с печенью, венами;
• Тревожное состояние, постоянная депрессия;
• Частые мысли о суициде.

Стадии опиоидной наркомании

Довольно часто практически у каждого третьего человека первая проба опиатных наркотиков сопровождается не такими уж и приятными ощущениями:

• Озноб;
• Тошнота и рвота;
• Чувство жара;
• Сильное головокружение;
• Головная боль.

Однако даже такой неудачный опыт пробы этой группы наркотических средств не становится преградой для их последующего приема.

Изначально наркотические средства принимаются эпизодически, как правило, в шумных компаниях. При этой доза не меняется и остается одинаковой. Данная стадия может продолжаться в течение 2-3 месяцев. Наиболее быстро развивается зависимость от этого вида наркотиков, когда их вводят внутривенным способом, а также при частом употреблении наркотиков из мака, изготовленных кустарным способом. Например, зависимость от героина возникает уже после 3-5 внутривенных потреблений, а пристрастие к морфину - 10-15 инъекций.

Первая стадия

На первой стадии опийной наркомании уже полностью сформирована стойкая психическая зависимость, наркотики употребляются систематически, при этом проявляется первая толерантность к употребляемым дозам. Если вовремя не употребить очередную дозу, то у наркомана проявляется раздражительность и подавленное настроение.

Вторая стадия

Вторая стадия наступает примерно спустя 1-2 месяца, после того, как наркотики начали употребляться систематически. Толерантность становится все сильнее, и наркоман постоянно повышает дозы. Даже при потреблении больших порций наркотика, уже не получается достичь былую эйфорию. Наркоман начинает все чаще употреблять наркотик. На данной стадии происходит четкое формирование абстинентного синдрома.

Третья стадия

Третья стадия характеризуется полным отсутствием эффекта эйфории от употребления опиата, но больной не может отказаться от приема, поскольку он не способен без них функционировать. Продолжительная опиатная зависимость оборачивается существенным вредом для большинства органов.

Как выглядит передоз от опиатов

Героин

При передозировке от героина первые признаки можно наблюдать уже после нескольких минут после его введения в вену. В данном случае наблюдается пониженное артериальное давление, спутанность сознания, запоры. Наркомана сильно клонит в сон, а также во рту появляется сильная сухость. В некоторых случаях синеют ногти и губы. Сильная слабость ощущается в руках и ногах. Наблюдаются замедленные движения и поверхностное дыхание.

Необходимо особенно выделить следующие три симптома, возникающих при передозировке героином:

• Потеря сознания;
• Угнетенное дыхание;
• Узкие зрачки, выглядящие как небольшие размером точки.

Если у наркомана проявились подобного род симптомы, а это запросто определяется по наличию следов на венах от уколов, то диагноз не должен вызывать никаких сомнений.

Также следует отметить, что при дозировке героином может наблюдаться урежение пульс и падение артериального давления. Кожный покров приобретает бледный и сухой вид. Главной причиной смерти может послужить остановка дыхания, не исключены варианты с оттеком легких и остановкой сердца.

Практически каждый второй героиновый наркоман заканчивает свою недолгую жизнь передозировкой этого наркотика. Объясняется это тем, что большинство наркоманов употребляют героин в одиночестве, выбирают для этого безлюдные места, то есть там, где их не смогут увидеть, соответственно и помочь будет некому.

Кодеин

Кодеиновая наркомания может обернуться становлением сильной зависимости и передозировкой. При кодеиновой передозировке наблюдаются следующие симптомы:

• Затрудненное дыхание;
• Состояние эйфории;
• Посинение ногтей и губ;
• Слабый пульс;
• Липкая и холодная кожа;
• Спазмы кишечника и желудка;
• Дрожь;
• Эпилептические припадки;
• Судороги;
• Низкое артериальное давление;
• Суженые зрачки;
• Кома.

Некоторые из перечисленных выше симптомов передозировки могут быть спровоцированными аллергической реакцией на препарат. При появлении симптомов передозировки кодеином необходимо незамедлительно вызвать скорую помощь иначе все может закончить плачевно.

Морфин

Необходимо отметить, что у каждого человека индивидуальные показатели чувствительности к морфину могут находиться в различных пределах. Например, у взрослого человека, при однократном внутривенном или подкожном употреблении 30 мг этого наркотика может случиться передозировка.

При передозировке морфином, основными симптомами являются следующие:

• Угнетенное дыхание;
• Миоз;
• Кома.

Первым признаком является существенное уменьшение размеров зрачка, он становится величиной с булавочную головку. Однако зрачки также могут сильно расширяться на фоне выраженной гипоксии. Существенно уменьшается частота дыхания, приблизительно до трех-четырех вдохов в минуту. Наркоман при передозировке становится цианотичным.

Передозировка этим препаратом оборачивается спутанностью мышления и сознания, человек может находиться в полном ступоре, а после, если не принять должных мер, наступает кома. Изначально показатели кровеносного давления находятся в норме, но по мере увеличения степени отравления, они начинают постепенно снижаться, что в последующем оборачивается шоковым состоянием. Не исключены вероятности проявления тахикардии, рабдомиолиза, брадикардии.

В некоторых случаях, особенно часто наблюдается у детей и подростков, может происходить расслабление мышц, в результате чего возникают генерализированные припадки. Результатом наступления смертельно исхода, как правило, является остановка дыхания или недостаточность кислорода, а также не исключен вариант с оттеком легких.

Опиум

Передозировка таким наркотиком, как опиум сопровождается возникновением сонливости, которая развивается весьма стремительно. Достаточно часто случается так, что у наркоманов наступает коматозное состояние, такое состояние очень опасно для жизни, поскольку их очень трудно или практически невозможно разбудить. При слишком тяжелых отравлениях опиумом зрачки перестают реагировать на свет, дыхание сильно нарушается - оно становится хриплым, нервным, редким и затрудненным. В большинстве случаев при продолжительной задержке дыхания у больного наступает смерть или паралич. В таких случаях каждая минута на счету и не нужно медлить, требуется сразу же доставить наркомана в наркологическую клинику, где проведут профессиональную интоксикацию организма. Только такое решение способно вытащить наркомана из коматозного состояния и спасти ему жизнь.

Обезболивающие средства, содержащие опиаты

В современной медицине часто встречаются обезболивающие средства, в составе которых содержатся опиаты. Этот наркотик содержится в следующих препаратах:

• Морфин;
• Кодеин;
• Викодин;
• Норко;
• Метадон;
• Стадол;
• ЛААМ;
• Перкоцет;
• Дилауид;
• Гидрокодон;
• Дарвоцет;
• Трамадол;
• Субоксон;
• Трамал;
• Дезоморфин

Лечение зависимости от опиатов

Наша наркологическая клиника оказывает услуги по лечению зависимости от опиатов. Мы практикуем исключительно комплексные методики терапии, основанные на собственном многолетнем опыте и разработках ведущих европейских докторов. Мы прилагаем все усилия и нацелены исключительно на полное выздоровление. Для наших пациентов созданы все условия пребывания в стационаре, кроме того, гарантируется полная анонимность пребывания у нас!

Порядка 2 млн американцев принимают опиоиды – мощные лекарственные препараты, назначаемые врачом для лечения хронической или нестерпимой боли. Опиоиды, как правило, обычно применяются для лечения боли в желудочно-кишечном тракте, вызванной такими заболеваниями, как и . Исследование, опубликованное в American Journal of Physiology, Gastrointestinal and Liver Physiology , показывает более новые, потенциально безопасные методы лечения хронической боли в животе с меньшими рисками зависимости и побочных эффектов.

Опиоидные препараты устраняют болевой синдром путем связывания со специализированными нервными клетками (опиоидными рецепторами) в мозге и других частях тела, включая желудочно-кишечный тракт и спинной мозг. Длительное применение опиоидов для хронической, генерализованной боли в животе, также называемой , может изменить способ работы опиоидных рецепторов, что приводит к зависимости. Опиоиды также могут вызывать угнетение дыхания, его замедление и снижение самой способности правильно дышать, что в итоге может привести к летальному исходу.

СРК, панкреатит и висцеральная боль могут не реагировать на неопиоидные болеутоляющие средства или лекарства, называемые нейромодуляторами, такими как антидепрессанты. Все чаще и чаще врачи назначают опиоидные препараты в качестве комплексной терапии этих сложных желудочно-кишечных заболеваний.

Основным механизмом, который опиоиды используют для снижения боли, является стимуляция μ-рецепторов. Новые подходы к лечению боли в животе включают в себя препараты, которые определяют разные типы болевых рецепторов, а не только опиоидных. Кроме того, новые поколения опиоидных препаратов могут облегчить боль без риска зависимости или угнетения дыхания. К перспективным новым методам избавления от болей в области живота относятся:

• Олицеридин (TRV130) , по заявлению создателей, может оказаться даже лучшим анальгетиком, чем сам морфин: его обезболивающий эффект начинается уже через пару минут после введения. Олицеридин – лекарственное средство, которое связывается с определенным компонентом μ-рецепторов, не активируя часть, которая угнетает дыхание
• Новые химически-модифицированные составы опиоидов, благодаря которым они активируются только в воспаленных областях. Этот подход имеет потенциал для облегчения боли у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, таким как НЯК и БК.
• Ноцицептин или орфанин FQ (NOP) – нейропептид, которые участвуют в обезболивании. У некоторых люди с СРК NOP в толстом кишечнике значительно снижен, что может являться причиной возникновения сильных болевых ощущений в области живота. В разработке есть новые лекарства, которые могут заменить дефицит NOP и подавить боль.
• Бупренорфин – частичный агонист опиатов. Этот тип препарата представляет собой опиоид, который не дает такого сильного эффекта угнетения дыхания, чем другие опиоиды. В настоящее время разрабатываются новые рецептуры для лечения различных типов рецепторов и снизить вероятность возникновения зависимости от препарата.
• – препараты, которые нацелены на эндоканнабиноидную систему, которая контролирует висцеральную боль, тошноту и рвоту.

Новые подходы к лечению висцеральной боли с помощью периферически ограниченных или целевых механизмов дают надежду на развитие периферических висцеральных анальгетиков, применяемых при СРК и ВЗК.

Сильнодействующие опиоиды — это морфин и морфиноподобные обезболивающие (слабые, в свою очередь, - это кодеин и сходные с ним обезболивающие). Они блокируют болевые сигналы в спинном и головном мозге. Другие сильнодействующие опиоиды обычно прописывают людям с непереносимостью морфина, а также тем, кому трудно принимать таблетки.

Почему вам назначили сильнодействующий опиоид?

В большинстве случаев, если вам назначили сильнодействующий опиоид, то это потому, что другие обезболивающие не снимают вашу боль. Возможно, до этого вы принимали парацетамол и другие противовоспалительные средства (например, ибупрофен) или слабые опиоиды (кодеин, дигидрокодеин или трамадол). Они не всегда обеспечивают достаточное облегчение боли, даже если вы сочетаете одно с другим (или все три). Если у вас очень сильные боли, врач может сразу назначить сильнодействующие опиоиды.

Вам назначили морфин. Значит ли это, что вы умираете?

При лечении онкологических заболеваний опиоидные анальгетики могут применяться на нескольких стадиях. Если вам назначили морфин, это ещё не значит, что вы близки к смерти. Некоторые онкобольные принимают сильнодействующие опиоиды месяцами или даже годами, тогда как другим это не нужно вообще.

Сильнодействующие опиоиды дают больше свободы: пациенты лучше спят и меньше чувствуют боль, когда двигаются. Может вернуться аппетит, не только к еде, но и к жизни в целом.

Опиоидные анальгетики (сильнодействующие опиоиды) совсем избавляют от боли?

Обычно да, но иногда они не могут полностью снять боль, особенно некоторые её виды: боль в костях, невралгия или боль, вызванная пролежнями. В таком случае может понадобиться другое лечение. Например, для лечения болей в костях, вызванных онкологическим заболеванием, часто нужны противовоспалительные препараты вместе с сильными обезболивающими. А некоторые виды боли, такие как головная боль напряжения (ГБН), мигрень, мышечные спазмы и судороги, вовсе не лечатся опиоидными анальгетиками. Ваш врач обязательно порекомендует вам подходящее лечение.

Почему одним нужна большая доза сильнодействующих опиоидов, чем другим?

На это может быть много причин, среди них:

Различия в силе боли;

Различия в том, как ваше тело реагирует на боль;

Причина боли (опиоиды не одинаково хорошо снимают разные типы боли);

Различия в том, как организм сопротивляется сильнодействующим опиоидам;

Использование других обезболивающих и нелекарственных методов лечения;

Различия в симптоматике.

Не лучше ли отложить опиоидные анальгетики (сильнодействующие опиоиды)

до того момента, когда боль станет нестерпимой?

Вы обеспокоены тем, что ваше тело может привыкнуть к морфину и если это произойдёт, уже нечем будет снять боль. Если боль вернётся, когда вы принимаете морфин (или другой сильнодействующий опиоид), ваш лечащий врач или медсестра увеличат дозу, чтобы облегчить боль (если понадобится, это можно делать несколько раз).

Мне придётся всё время увеличивать дозу, чтобы контролировать боль?

Не обязательно. Многие остаются на небольших или средних дозах на протяжении всей болезни. Иногда возможно снизить дозу или вовсе перестать принимать опиоидные анальгетики (например, после радиотерапии пораженных костей). Но это всегда следует делать под наблюдением врача.

Как долго мне нужно принимать сильнодействующие опиоиды?

Эффект со временем ослабевает?

Вы можете принимать опиоидные анальгетики до конца жизни: не важно, месяцы это или годы. Обычно эффект не ослабевает. Если вам нужно увеличить дозу, то это обычно из-за того, что ваше заболевание стало вызывать больше боли, а не потому, что эффект опиоидов ослабевает.

Появится ли зависимость от приема опиоидных анальгетиков?

Если вы подразумеваете: «Стану ли я зависим/а от этого вещества и не смогу бросить, даже когда оно больше не будет нужно мне для обезболивания?», ответ: однозначно НЕТ.

Зависимость (психологическая) очень редка, если сильнодействующие опиоиды принимаются для облегчения боли, и об этом вам волноваться не нужно. С другой стороны, если раньше вы злоупотребляли веществами, сходными с морфином (например, героином), у вас могут возникнуть сложности при снижении дозы опиоидов.

Если вам больше не нужно принимать опиоидные анальгетики, лучше постепенно снижать дозу под наблюдением врача. Причина в том, что у людей, которые принимали сильнодействующие опиоиды несколько месяцев, а потом резко перестали, развивается синдром отмены, который выражается в общем недомогании и диарее. Но доза, нужная, чтобы не допустить синдрома отмены, гораздо ниже, чем доза для обезболивания.

Возможно, ли перестать принимать опиоидные анальгетики (сильнодействующие опиоиды)?

Да, возможно. Если боль под контролем, и вы уже некоторое время находитесь на стабильной дозе сильнодействующих опиоидов. Ваш лечащий врач может предложить снизить дозу, если у вас наблюдаются побочные эффекты. Но внезапно прекратить долгосрочный приём сильных опиоидов – нецелесообразно, потому что боль может вернуться, а у вас может развиться синдром отмены. Так что дозу сильнодействующих обезболивающих лучше снижать постепенно под наблюдением вашего лечащего врача.

Кроме того, можно снизить дозу или перестать принимать сильнодействующие опиоиды, если вы прошли другое лечение боли, например:

После радиотерапии (часто применяется при болях в костях) доза опиоидов может быть постепенно снижена через несколько недель;

После блокады нерва (специальный укол, чтобы сделать нечувствительным болезненный нерв) доза опиоида может быть сразу же снижена вдвое и ещё понижаться в течение следующих дней.

Как скоро боль уйдёт?

Это зависит от индивидуальных особенностей вашего организма, но обычно люди сразу же замечают некоторое улучшение. Если у вас несколько разных типов боли, вы в депрессии или испытываете тревогу, достижение максимального эффекта может растянуться на три-четыре недели.

У обезболивания три основных цели:

Обеспечить хороший сон по ночам и комфортное самочувствие днём;

Полностью снять боль на день в состоянии покоя;

Освободить вас от боли при ходьбе и других действиях.

Третий уровень обезболивания не всегда обеспечивается только лекарствами. Иногда нужно ограничить некоторые действия, если они продолжают причинять боль.

Что будет, если сильнодействующие опиоиды не снимут боль?

Вы можете попробовать несколько других вариантов. Часто нужно принимать противовоспалительное обезболивающее вместе с опиоидным, чтобы добиться достаточного облегчения боли. А при невралгии часто назначают гормональные (кортизон) и другие препараты.

Лечение боли также включает:

Психологическую поддержку для вас и вашей семьи;

Расслабляющую терапию, массаж и иглоукалывание;

Радиотерапию (особенно при болях в костях и невралгии);

Иногда: инъекции для «выключения» нервов (блокады).

В некоторых случаях следует ограничить действия, которые усиливают боль.

Сильнодействующие опиоиды вызовут у меня запор?

Для большинства людей это худший побочный эффект при лечении сильнодействующими опиоидами. Как правило, врач назначает слабительное, когда вы начинаете лечение опиоидными анальгетиками.

Помните, что:

Дозировка слабительного для разных людей разная;

Лечащий врач может несколько раз корректировать дозу, пока не найдёт оптимальную;

Доза слабительного, которую вам назначит врач, с большой вероятностью будет выше, чем для тех, кто не принимает опиоидных анальгетиков;

Поскольку опиоиды вызывают запор постоянно, будьте готовы принимать слабительное два-три раза в сутки;

Цель в том, чтобы мягковатый стул был каждые два-три дня (чаще - большое везение);

Если вам кажется, что слабительное не действует, спросите совета у врача как можно скорее;

Если у вас нет стула три дня, используйте слабительное в свечах (капсулы, которые вводятся в задний проход) или поговорите с медсестрой о клизме (раствор впрыскивается в задний проход), которая поможет вам опорожнить кишечник.

Вместе с приёмом слабительных можно пить сливовый сок по утрам и вообще пить больше жидкостей в течение дня. А вот просто добавить в рацион клетчатки не поможет при запоре, вызванном приемом сильнодействующих опиоидов.

Нужно ли будет принимать противорвотное?

Если вас вырвет вскоре после того, как вы приняли опиоидный анальгетик, он не попадёт в кровь. Тогда боль не отступит, а вы можете утратить веру в эффективность лекарства. Чтобы избежать этого, некоторые врачи назначают противорвотные средства вместе с сильнодействующими опиоидами автоматически. Другие же назначают их только тем, кому это действительно нужно.

Вам необходимо принимать противорвотное средство, если сейчас вас беспокоит тошнота и у вас была рвота, когда вы принимали слабые опиоиды (например, кодеин, дигидрокодеин, трамадол) или была рвота, когда вы принимали сильнодействующие опиоиды раньше.

Вам не нужно противорвотное, если сейчас вы не ощущаете тошноты или вы раньше принимали кодеин или морфин (или любой другой опиоид) и вас не тошнило.

Что делать, если вас мучает сухость во рту на фоне приема опиоидных анальгетиков?

Опиоидные анальгетики могут вызывать сухость во рту. Основной причиной сухости нередко бывает другой лекарственный препарат, который можно заменить (или снизить дозировку). Если же сухость вызвана опиоидом, то вам нужно регулярно смачивать рот: пить маленькими глотками ледяную воду или минеральную воду с газом.

Чтобы увеличить приток слюны, попробуйте жевать жевательную резинку (с низкой клейкостью и без сахара) или рассасывать кубики льда.

Может ли прием сильнодействующих опиоидов

стать причиной повышенного потоотделения?

Да, вполне может быть. Потливость может быть сильной и часто более заметной по ночам. Попробуйте снизить температуру в помещениях и ложиться спать в тонкой хлопковой одежде. Держите смену ночной одежды поблизости на случай, если вспотеете очень сильно. Иногда помогает парацетамол или другие противовоспалительные обезболивающие. Если потливость вас очень беспокоит, обсудите это с врачом.

Влияет ли табакокурение на нужную дозу опиоидных анальгетиков?

Курение никак не связано с действием опиоидных анальгетиков. Они одинаково работают и для курильщиков, и для некурящих, так что никакой разницы в дозировке нет.

Всегда предпочтительно бросить курить, но, когда у человека сильные боли, это неподходящее время.

Нужно ли продолжать давать сильнодействующие опиоиды в бессознательном состоянии?

Если пациент вдруг потерял сознание, звоните его врачу или в «скорую» они посоветуют вам, что делать дальше.

Если пациент без сознания и лечащий врач или медсестра говорят, что он умрёт через несколько дней или даже часов, важно продолжать приём опиоидных анальгетиков.

С пластырями это проще всего - просто продолжайте их наклеивать.

Если пациент принимал лекарства перорально, необходимо перейти на уколы или другой препарат, который не принимают внутрь. Но поскольку многие пациенты становятся всё более и более вялыми, прежде чем впасть в бессознательное состояние, можно заменить лекарство вовремя и избежать чрезвычайной ситуации.

Основная причина продолжать лечение сильнодействующими опиоидами в том, что пациенты даже без сознания чувствуют боль и становятся беспокойными. Кроме того, если они принимали сильнодействующие опиоиды много недель и вдруг перестали, может развиться синдром отмены: беспокойство, потливость, понос и недержание кала.

Все они различаются по степени тяжести воздействия на здоровье, по своему составу, принципу действия на организм. Рассмотрим в нашей статье, что такое опиаты, из чего они получаются. А также каковы последствия их употребления.

Определение

Опиаты - это алкалоиды опиума или, по-другому, разновидность наркотиков. Они получаются из снотворного мака. Существуют также так называемые опиоиды. Ими называют полусинтетические и синтетические производные алкалоидов мака. Они имеют схожее действие с опиатами, а также воздействуют на те же рецепторы в головном мозгу человека.

Виды опиатов

Что к ним относится? Как уже и упоминалось, выделяется несколько групп этой разновидности наркотических препаратов: синтетические, полусинтетические и сделанные естественным путем из мака. К первому типу относят:

• метадон;
• фентанил;
• промедол и др.

Опиаты, полученные полусинтетическим путем:

• героин;
• дигидроксикодеин;
• этилморфин;
• гидроморфин и др.

И наконец, к естественным препаратам относят:

• морфин;
• маковую соломку;
• кодеин;
• ханку (сок мака);
• тебаин и др.

Интересен тот факт, что морфин и кодеин, например, в небольших количествах используются для изготовления снотворных и болеутоляющих. Вообще, многие алкалоиды в очищенном виде используются часто в медицине. Эти препараты, конечно же, прописывают лишь в крайних случаях бессонницы и болей. В сыром виде мак и маковый сок используют в Китае и некоторых странах для курения, жевания и т. д.

Теперь, когда мы рассмотрели, что такое опиаты, перейдем к тому, как они распространялись со временем.

История

Опиаты появились очень давно. Истории известно, что более чем за тысячу лет до н. э. египтяне выращивали снотворный (опиумный) мак. Они поставляли это растение в некоторые другие известные древние государства того времени.

Также более чем за 1000 лет до н. э. примерно одновременно с египтянами мак использовали и на Кипре в качестве медицинского средства. Не обошло это и индусов, греков и римлян, которые использовали его в качестве снотворного и успокоительного. Из известных представителей Римской империи император Марк Аврелий увлекался опиумом, чтобы расслабляться.

Очень активно выращивали снотворный мак еще в Древнем Китае и Месопотамии. А вот во времена Средневековья в Европе опиумные наркотики стали очень популярными в медицине, которая только-только выходила на новый уровень. Наркотики-опиаты давали больным, испытывающим сильные боли от болезней. Никто тогда особо не задумывался о вредности опиатов, что от такого лекарства можно стать очень зависимым.

Ближе к XVIII веку начали набирать популярность дома для курения опиума далеко не в медицинских целях. И именно тогда начали бить тревогу, вводить запреты на курение опиума, так как это вредно. В 1729 году император Китая запретил продажу опиатов, но, тем не менее, наркотик продолжал поставляться в империю. Еще почти век велась борьба с этим зельем и вводились антиопиумные меры.

Еще два столетия после опиаты все больше распространялись. Особенно часто их употребляли в бедных слоях населения. Стали фиксировать также частые случаи смертей от передозировки.

В 1804 году фармаколог Фридрих Сертюрнер вывел из опиума морфин. Это первый алкалоид, полученный в очищенном виде. В 1853 году изобрели инъекционную иглу, и вот тогда морфин начал набирать популярность и распространение. Он очень часто использовался врачами на своих пациентах, когда тем проводились сложные болезненные операции.

Воздействие на человека

Как уже упоминалось, опиаты седативно воздействуют на опиоидные рецепторы в мозге. У человека под воздействием этого вида наркотика притупляются болевые чувства, появляется сильная эйфория, радость. Но эти чувства не идут вкупе с возбуждением и появлением болтливости. Наоборот, появляется сонливость, спокойствие, речь становится более растянутой, активность снижается, а человек обычно стремится уединиться. Именно поэтому мак, из которого делаются опиаты, из-за своего воздействия на человека называют снотворным. Стоит учитывать, что каждый организм индивидуален, поэтому проявляться воздействие наркотика у каждого может по-разному. Из внешних признаков проявляются, как правило, бледность и часто суженные зрачки.

Также немного различаются влияние и признаки употребления разных опиатов. Так, например, после употребления героина у человека могут появиться депрессивные мысли сразу же, особенно если он уже привык к этому наркотику. А вот от курения опиума может возникнуть хронический насморк и кашель.

Последствия

Что может произойти, если употреблять эти наркотические средства? У каждого наркотика есть свои побочные негативные эффекты. Употребление опиатов сначала вызывает эйфорию, а потом, как правило, наступает и обратная сторона медали:

• тошнота;
• рвота;
• повышается или, наоборот, понижается артериальное давление;
• сильная сонливость;
• после регулярного употребления наркотиков могут произойти значительные изменения в организме и мозге человека, которые мы рассмотрим ниже.

Влияние на здоровье

Так что такое опиаты? Это сильнодействующий наркотик, способный вызвать привыкание, зависимость и даже смерть. Лучший выход из порочного круга - стараться никогда не прибегать к наркотическим средствам.

Опиоидные анальгетики на сегодняшний день являются самыми одиозными препаратами. Они крайне неудобны в применении как в стационарах, так и в амбулаторной практике из-за неоправданно сложных и противоречивых правил их учета и контроля, присущих им побочных свойств, боязни вызвать ятрогенную наркоманию у пациентов и т. д.

Однако очевиден факт, что пока без опиоидных анальгетиков нельзя обойтись. На протяжении тысячелетий опиоиды продолжают оставаться основой фармакотерапии сильных болевых синдромов.

Опиум и его производные употреблялись человечеством тысячи лет до нашей эры. Маковые зерна были обнаружены археологами при раскопках поселений неандертальцев, указывая на то, что возможно уже 30 тыс. лет назад он употреблялся в Европе. Упоминания о применении опиума в медицине встречаются в истории всех выдающихся древнейших цивилизаций: египтян, шумеров, индусов, персов, греков, римлян и др. Есть свидетельства, что арабские врачи применяли его под названием «afjun» - слово, впоследствии ставшее термином «opium» и использовали главным образом против кашля.

В Европе в средние века на основе опиума Парацельс создал свой знаменитый «волшебный эликсир» — Лауданум Парацельса. Этим универсальным препаратом лечили различные боли, возбуждение, бессонницу, кашель, слабость, истощение, кровотечения, поносы и др. как у взрослых, так и у детей.

И только в начале XIX в. Фридриху Сертюрнеру из Ганновера удалось выделить из опиумного сока чистое вещество, которое он назвал морфином (1804 г.). С этого началось систематическое научное изучение этого опиоида, которое привело к открытию опиоидной системы организма, ее роли не только в контроле ощущения боли, но и в работе эндокринной и иммунной систем, пищеварительного тракта, а также в процессе сознания и мышления.

За последующие годы были созданы и продолжают создаваться тысячи новых молекул опиоидных препаратов, сотни из которых используются в медицинской практике. У большинства врачей нет четкого разграничения дефиниций «наркотики» и «опиоиды», хотя эти слова не являются полными синонимами. Поэтому необходимо дать определения используемым в дальнейшем терминам, которые нередко употребляются в литературе как взаимозаменяемые, но не являются таковыми.

Термин «наркотики » происходит от греческого слова «ναρκωτικός» — погружение в оцепенение, онемение, бесчувственное состояние. Под ними подразумевают любые вещества, которые могут вызывать психотропное действие и ассоциироваться с психической и физической зависимостью, привыканием и злоупотреблением (например, морфин, опиум, метадон, героин, марихуана, фенциклидин, ЛСД и др.).

Большей частью это юридический и социальный, а не медицинский термин, который используется законодательными и исполнительными органами власти, средствами массовой информации. Например, в США к наркотикам относятся все опийные производные мака, синтетические опиоиды, алкоголь и кокаин, добавляя путаницу в терминах. По международному определению в списках МККН (Международный комитет по контролю над наркотиками) алкоголь относится к наркотикам.

При описании медицинских и фармакологических аспектов действия этих веществ вместо термина «наркотик» следует использовать термины «опиаты» и «опиоиды». Опиаты — натуральные производные мака (морфин, кодеин, тебаин, орипавин), а опиоиды — все синтетические и натуральные вещества (включая опиаты), которые напрямую воздействуют на опиоидные рецепторы, независимо от типа воздействия. Они включают молекулы, которые полностью (например, морфин, фентанил) или частично (например, бупренорфин) стимулируют или блокируют (например, налтрексон) опиоидные рецепторы.

Опиоиды связываются со специфическими рецепторами, являющимися G-протеинами на поверхности клеточных мембран, с которыми опиоиды взаимодействуют, как лиганды. Анальгетическая функция опиоидов осуществляется в основном на уровне коры и стволовых структур головного мозга, хотя опиоидные рецепторы можно найти фактически во всех тканях организма.

Самая большая концентрация этих рецепторов обнаруживается в ростральной части передней сингулярной извилины и в средней части передней инсулы. Вторая область наибольшей концентрации опиоидных рецепторов — это кишечник. Структурно рецепторы соматостатина и опиоидные рецепторы совпадают на 40%, поэтому опиоиды воздействуют на рост тканей (в эксперименте), включая злокачественные.

Первая публикация, в которой предполагалось существование опиоидных рецепторов, вышла в 1971 г., а в 1973 г. их присутствие было доказано. В настоящее время выделяют множество типов и категорий опиоидных рецепторов. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) с обозначением ноцицептинового рецептора как MOR, DOR, KOR и NOR соответственно.

Ранее к опиоидным рецепторам относили и сигма-рецепторы в связи с их противокашлевым действием, но позже выяснилось, что на них не действуют эндогенные опиоиды, и по своему строению они значительно отличаются от опиоидных рецепторов. В настоящее время сигма-рецепторы выведены из класса опиоидных рецепторов. Вместо этого рассматривается введение в классификацию дзета (ζ-) рецептора, который также называется рецептором опиоидного фактора роста. Еще один — эпсилон (ε-) рецептор — уже более 30 лет находится на стадии изучения и, возможно, представляет подтип одного из уже известных рецепторов.

Название рецепторов происходит от тех субстанций, которые первоначально были открыты как вещества, взаимодействующие с этим рецептором. Так, «мю-рецептор» происходит от первой буквы морфина, «каппа-рецептор» от кетоциклазосина, «дельта-рецептор» был назван в честь «vas defference» (семявыносящего протока) мышей, где этот рецептор был первоначально обнаружен.

Упрощая, можно сказать, что все опиоидные рецепторы — это встроенные в плазматическую мембрану надмолекулярные комплексы, которые изолированно взаимодействуют со специфическими лигандами — опиоидами эндогенного или экзогенного происхождения.

Условно механизм активации мю-опиоидных рецепторов можно описать как серию последовательных изменений на поверхностях нейронального синапса. Взаимодействие опиоидного лиганда (например, морфина) и мю-рецептора запускает синтез вторичного посредника фермента цАМФ. Как следствие, это ведет:

• к закрытию вольтаж-зависимых кальциевых (Са++) каналов на пресинаптической мембране нейрона, затем к снижению выброса возбуждающих нейромедиаторов (глутамата), вызывая ослабление болевой импульсации;
• к открытию калиевыех (К+) каналов на поверхности постсинаптической мембраны, к стимуляции выброса калия в межсинаптическую щель, что ведет к гиперполяризации постсинаптической мембраны и уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающему действию нейромедиаторов;
• в результате резко уменьшается нейронная возбудимость, происходят торможение передачи нервных импульсов и ингибиция выброса нейротрансмиттеров;
• поток болевых импульсов ослабевает или прерывается.

Это лишь упрощенная схема сложного процесса. В настоящее время процесс возбуждения и торможения ноцицептивных рецепторов изучен достаточно подробно, в нем участвуют более 35 различных субстанций, включая ионы калия, водорода, молекулы оксида азота, тканевые и плазменные альгогены, а также нейропептиды (субстанция Р, нейрокинин А, кальциотонин-ген-родственный пептид и др.).

Кроме способности контроля проведения болевых импульсов, опиоидные рецепторы участвуют во множестве других физиологических и патофизиологических процессов, таких как мембранный ионный гомеостаз, рост и деление клеток, эмоциональная составляющая, судороги, аппетит, ожирение, кардиоваскулярный и дыхательный контроль. Это неполный список влияния опиоидной системы на организм человека.

Опиоидные рецепторы вовлечены в гибернацию животных (период глубокого оцепенения в условиях холодного климата) и, как было выявлено в течение последних лет, имеют мощную нейро- и кардиозащитную функцию. Стимуляция дельта-рецепторов усиливает нейрональную устойчивость к гипоксии и ишемии, увеличивая нейронное выживание и антиоксидантную активность. Все это объясняет эффективность лечения опиоидами при таких смертельных состояниях, как инсульт и инфаркт миокарда.

Наибольшее отношение к анальгезии имеют три основных вида опиоидных рецепторов: мю, дельта, каппа. Эти рецепторы концентрируются на поверхности нейронов дорзальных рогов спинного мозга (I и II пластинах) и в многочисленных центрах вышележащих отделов головного мозга, хотя опиоидные рецепторы присутствуют также на поверхности клеток иммунной системы, в суставах, в различных органах (например, в стенке кишечника) и периферических тканях.

Действие опиоидов на мю-, дельта- и каппа-рецепторы неодинаковое. Одни препараты стимулируют (агонисты), другие блокируют (антагонисты) эти рецепторы. Существует группа веществ, которые одновременно проявляют стимулирующее и блокирующее действия на одни и те же рецепторы. Эти опиоиды принято называть агонистами/антагонистами. Представители последней группы (частичные агонисты) стимулируют только определенный вид рецепторов, при этом они не способны вызывать максимальное возбуждение мю-рецептора.

Эффективность того или иного опиоида зависит в основном от того, насколько прочно вещество связывается с опиоидными рецепторами. Это наиболее часто коррелирует с уровнем анальгезии. На основании множества лабораторных исследований была установлена степень сродства (аффинность) рецепторов и различных опиоидов, однако эти данные достаточно разноречивы, поскольку в исследованиях были задействованы различные лабораторные модели на животных, а также были изучены разные показатели. Поэтому сила опиоидов указывается в некотором диапазоне, и эти данные являются приблизительными. Например, морфин связывает мю-рецепторы примерно на 68%, фентанил — на 81%, а карфентанил — на 98%.

Анальгетический эффект в эксперименте исследуется на лабораторных животных, используя или тепловое (горячие пластины), механическое либо химическое воздействие. Чем меньшая доза опиоида способна эффективно купировать боль, тем более «силен» этот препарат. Эти исследования не принимают во внимание индивидуальные особенности и эмоциональные аспекты боли, свойственные человеку.

В связи с принципиально разной физиологией острой и хронической боли эффективность опиоидов исследуют при острой боли. В случае хронической боли относительную эффективность того или иного опиоида вычислить чрезвычайно сложно, так как эмоциональные и когнитивные механизмы недостаточно изучены.

Опиоиды можно условно разделить на три группы: слабые опиоиды, опиоиды средней мощности, сильные опиоиды. Деление это субъективное, и полного консенсуса мнений по поводу того, куда относится тот или иной опиоид, в настоящее время нет. Золотым стандартом эффективности опиоидов является обезболивающее действие 10 мг морфина, введенного парентерально. Этот препарат наиболее изучен и давно применяется. Соответственно, его анальгетический эффект принят за единицу, как в системе СИ единицами являются 1 метр или 1 грамм. Соответственно, препарат с показателем «1,5: 1» в полтора раза сильнее морфина; «5: 1» — в пять раз сильнее, a «0,2: 1» в пять раз слабее, «0,1: 1» в 10 раз слабее и т. д.

Бупренофин считается одним из сильнейших анальгетиков, он в 30-50 раз эффективнее морфина. Оксикодон в 1,5-2,0 раза превосходит морфин, а трамадол и кодеин слабее его в 5 и 10 раз соответственно.

Характеристика отдельных опиоидов

Морфин

Морфин является золотым стандартом опиоидов. Это не значит, что он лучше, мощнее, безопаснее или дешевле других препаратов этой группы. Его эффект наиболее изучен и принят за эталон, поскольку исторически морфин был первым опиоидным анальгетиком, выделенным в чистом виде из опийного сока в 1804 г. в Германии, благодаря работам Фридриха Сертернера.

Начиная с 1827 г. морфин был коммерчески доступен как лекарственное средство и после изобретения шприца в 1857 г. широко использовался как сильный анальгетик. Название происходит от имени греческого бога сновидений Морфея, сына бога сна — Гипноса. Полностью молекула морфина была синтезирована Робертом Вудводром в 1952 г., однако сложность этого процесса (первоначально было включено 17 стадий) делает нецелесообразной его коммерческое использование. Даже сейчас, когда существуют более простые методы синтеза, природный морфин по-прежнему значительно дешевле синтетического.

Его свойства и характеристики во многом уступают более современным опиоидам. Одним из его индивидуальных свойств является постепенное накопление токсичного метаболита морфин-3-глюкуронид (M3G). При длительном использовании морфия M3G плохо связывается с опиоидными рецепторами и может вызывать периферические невропатии и энцефалопатии, в отличие от M6G, который в 20-45 раз активнее исходного вещества при эпидуральном введении и в 4 раза — при подкожном введении. Кроме того, он является важной кумулятивной составляющей при обезболивании морфином.

Метаболизируется морфин в печени, почках и головном мозге через процесс глюкуронидации в обход печеночных ферментов ципрогексадинового ряда и выводится в основном почками, а также в небольшой степени — с желчью. До 87% принятой дозы выводится в течение первых 72 ч, но при почечной недостаточности этот процесс затягивается, приводя к накоплению токсичных метаболитов и повышая вероятность дыхательной депрессии и других опиоидзависимых побочных эффектов. Период полувыведения морфина составляет в среднем 1,9 ч (у толерантных лиц этот показатель может изменяться). До 8% введенной дозы выделяется в неизмененном виде.

Морфин плохо усваивается при приеме через рот из-за невысокой кишечной абсорбции и эффекта «первого прохождения» через печень. Только ⅓ принятого внутрь морфина поступает в системный кровоток. Жидкие формы морфина (1%-ный и 2%-ный растворы — для приема внутрь) имеют то же начало действия, что и таблетированные формы, поскольку всасывание происходит в одних и тех же участках кишечника и практически не происходит в ротовой полости.

В медицинской практике используются только водорастворимые соли морфина (сульфат и гидрохлорид), которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это приводит к тому, что концентрация морфина в центральной нервной системе повышается позже, чем в плазме крови, что может привести к ошибкам в судебной экспертизе (в частности, при установлении причины смерти). Кроме того, при метаболизме морфина в небольших количествах происходит образование норморфина, кодеина и гидроморфона, что тоже может привести к ошибочным выводам по поводу принимаемых пациентом препаратов.

Методы введения морфина в организм включают все возможные пути, кроме трансдермального.

Кодеин

Кодеин является самым широко распространенным опиоидом в медицинской практике во всем мире. Это второй по насыщенности алкалоид опиума и прототип таких опиоидов, как трамадол, декстропропоксифен, гидрокодон и оксикодон. Он был выделен впервые во Франции Пьером Робикетом в 1832 г..

Молекула кодеина не имеет анальгезирующего эффекта, но около 10% кодеина метаболизируется в морфин, который, в свою очередь, контролирует боль. Значительная часть кодеина немедленно глюкоронизируется и выводится почками в виде неактивного вещества. Остальная часть метаболизируется через систему цитохромов С450 2Д6 в морфин, норкодеин, гидроморфон и кодеин-6-глукоронат.

Если этот процесс нарушается введением препаратов, которые блокируют 2Д6 (например, пароксетин, флюоксетин и дулоксетин и др.), то морфин не вырабатывается, и кодеин вместо болеутоления вызывает ряд побочных эффектов. Рифампицин и дексаметазон, наоборот, стимулируют 2Д6 и приводят к повышенному синтезу морфина, таким образом усиливая основное обезболивающее действие кодеина.

Благодаря особенностям генетического полиморфизма 10-15% европейцев имеют низкую активность фермента 2Д6. Поэтому у значительного числа белокожего населения (Caucasian) кодеин неэффективен как болеутоляющее средство.

В связи со слабым болеутоляющим действием кодеина он применяется в основном при лечении кашля, диареи и реже для уменьшения родовых схваток. Несмотря на описанные особенности элиминации, препарат широко применяют во всем мире при терапии умеренной и неонкологической боли. Наиболее часто используют комбинации кодеина в дозах 8-30 мг с парацетамолом, реже с НПВП, аспирином или метамизолом натрия.

Дигидрокодеин — полусинтетический аналог кодеина, в некоторых странах (например, в Англии) применяется для терапии умеренной боли. Применяется, как правило, в комбинации с парацетамолом или с аспирином. Его часто назначают как противокашлевое средство. В России таблетки дигидрокодеина зарегистрированы, но никогда не поставлялись.

Фентанил

Фентанил является истинным мю-агонистом и одним из наиболее мощных опиоидных анальгетиков, используемых в повседневной клинической практике. Препарат был впервые синтезирован в 1959 г. Полом Янссеном, создателем таких широко известных лекарств, как галоперидол и дроперидол.

С момента выпуска фентанила в инъекционной форме в 1962 г. специалистами бельгийской компании Janssen Pharmaceutical и до сих пор он широко применяется в анестезиологии, поскольку в 100 раз превышает по анальгетическому действию морфин, одновременно обладая уникальной управляемостью, коротким началом действия (в течение 45-60 с после внутривенного введения) и рядом других качеств, делающих его незаменимым для достижения мощной анальгезии во время оперативных вмешательств.

Применение фентанила для лечения сильного хронического болевого синдрома в онкологии было связано с изобретением новой неинвазивной лекарственной формы — трансдермальной терапевтической системы (ТТС) для аппликации на кожу, которая обеспечивает постепенное дозированное всасывание и поступление препарата в системный кровоток с последующим длительным анальгетическим действием — 72 ч.

Метаболизм препарата происходит главным образом в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно с мочой (75%) и калом (9%). В неизмененном виде с мочой выделяется не более 10% принятой дозы.

Фентанил активно метаболизируется посредством цитохрома P-450 CYP3A4 в печени. Поскольку процесс метаболизма задействует только незначительную часть активности фермента, то даже при заболеваниях печени, как правило, коррекции дозы фентанила не требуется. В то же время применять этот опиоид следует осторожно у людей с низкой функцией P-450 CYP3A4 или при параллельном использовании таких ингибиторов этого фермента, как кетоконазол, флювоксамин, эритромицин, грейпфрутовый сок и др., так как это может привести к непредсказуемой аккумуляции фентанила в крови и тканях. С другой стороны, табак, карбамазепин, фенобарбитал, модафинил и др. ускоряют метаболизм фентанила, приводя к понижению его уровня и эффективности.

В противоположность морфину, метаболиты фентанила неактивны, хотя при заболеваниях печени у пожилых, истощенных или ослабленных больных возможна задержка метаболизма препарата.

Считается, что фентанил является препаратом выбора для больных с нарушением функции почек. Ряд специфических качеств фентанила (высокая анальгетическая активность, липофильность, умеренность седативного действия на ЦНС и депрессивного воздействия на сердечно-сосудистую систему) делают выгодным его применение в виде ТТС для лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных.

Однако следует учитывать, что препарат депонируется в жировой ткани, поэтому после прекращения введения (в том числе трансдермального) его действие продолжается, пока концентрация препарата в жировой клетчатке не истощится. Процесс этот индивидуален и может принципиально различаться у разных пациентов от нескольких часов до нескольких дней (средняя продолжительность 24 ч).

В связи с высокой липофильностью этот препарат быстро проникает в центральную нервную систему, с чем связаны многочисленные случаи передозировки, как, например, случайное попадание содержимого пластыря первого поколения на кожу детей. Сейчас созданы ТТС матриксного типа, в которых вещество внедрено в состав полимера, что дает возможность даже разрезать ТТС без потери фентанила.

На основе фентанила были синтезированы суфентанил, альфентанил, ремифентанил, лофентанил и др.

Фентанил применяется в виде пластырей, внутривенно, под язык в виде таблеток или буккально в виде специальных пластин на слизистую щеки, в виде спрея для распыления в полости носа или дно полости рта, или через ингалятор — инратрахеально. Возможно также эпидуральное и интратекальное введение.

Внутривенно фентанил используют для общей анестезии. Пластыри с фентанилом применяют для лечения умеренной и сильной хронической боли, в том числе и у детей (в России показания для применения у детей не зарегистрированы).

Все остальные неинвазивные пути введения дают быстрый и краткосрочный эффект (1-3 ч), поэтому применяются при прорывах боли, преимущественно у онкологических больных. В США употребляется спрей чистого фентанила (не связанного с цитратом, как во всех других препаратах) под язык, с началом действия в пределах 5 мин (Сабсис). Регистрация этого препарата в России не рассматривается.

Интересным является новый способ использования фентанила для послеоперационного обезболивания с помощью пластыря с кнопкой для иофореза, которую нажимает сам больной, когда испытывает боль, что является аналогом пациент-контролируемой анальгезии. Фентанил реже вызывает тошноту, рвоту и запоры, чем морфин. Обладает меньшим воздействием на гистаминовые рецепторы и реже вызывает кожный зуд и бронхоспазм.

Суфентанил

Этот сильный мю-опиоидный агонист, аналог фентанила. Используется только во время операций для внутривенного и эпидурального введения при общей анестезии. Он примерно в 1 000 раз мощнее морфина.

В отличие от фентанила, он практически не накапливается в тканях, вернее, его высокий тканевый аффинитет (обусловленный липофильностью) способствует его быстрому перераспределению в неактивные ткани (жир, скелетные мышцы), что значительно ограничивает время его действия, особенно при невысоких дозах.

По своим клинико-фармакологическим характеристикам препарат подобен фентанилу, но имеет более выраженное седативное действие, несколько чаще могут развиваться миоз, угнетение дыхания, брадикардия, тошнота, рвота и спазм гладких мышц.

С мочой выводится менее 1% неизмененного суфентанила. Метаболиты суфентанила выделяются как с мочой, так и с калом. Около 30% выделяющихся метаболитов конъюгируют.

Применяется в виде суфентанила цитрата для общей анестезии и послеоперационного обезболивания. Лекарственных форм для энтерального приема нет, но проводят испытания трансдермальных систем (пластыри) с суфентанилом.

Метадон

Этот синтетический опиоид был разработан в 1937 г. в Германии, в процессе подготовки к войне. С 1947 г. этот препарат разрешен к применению в США. Уникальные фармакологические особенности делают данный опиоид особенно опасным в клиническом применении. Всего 5% пациентов с хронической болью принимают метадон в США, но он связан с 30% всех смертельных исходов, вызванных опиоидами (легальных и нелегальных) в этой стране.

Низкая стоимость этого опиоида является главной причиной его широкого применения. Метадон разрешен не только для лечения боли, но и для заместительной терапии при героиновой зависимости в США и странах Европы, а также в Белоруссии, на Украине, в Грузии. В России этот опиоид запрещен к медицинскому использованию, как запрещены и все виды заместительной терапии при лечении наркомании.

Метадон представляет собой рацемическую смесь право- и левовращающих изомеров, представленных в равных пропорциях. Правовращающие молекулы метадона блокируют NMDA-рецепторы, что особенно эффективно в лечении невропатической боли. Левовращающий изомер действует только на опиоидные рецепторы. Поэтому рацемическая смесь молекул применяется при болевых синдромах, а левометадон применяется при лечении наркоманов.

Левосторонняя молекула также блокирует всасывание серотонина и норадреналина. Таким образом, с метадоном нельзя сочетать циклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, а применение всех селективных антидепрессантов должно с ним производиться крайне осторожно.

Этот препарат имеет и водо- и жирорастворимые свойства. Синдром удлинения QT-интервала и полиморфной желудочковой тахикардии — это одно из серьезных побочных свойств метадона.

Самая большая опасность этого опиоида заключается в непредсказуемом времени полураспада, который имеет интервал от 3 до 72 ч (некоторые источники предполагают время полураспада до 150 ч) и варьирует в связи со множеством факторов, с опасностью достижения летальной концентрации в плазме крови даже при регулярном приеме. Это является основным противопоказанием для использования метадона при терапии острой боли.

Обычно препараты без активных метаболитов, как метадон, имеют предсказуемое время действия. Одно из необычных свойств метадона — это то, что длительность его противоболевого действия не коррелирует с болеутоляющим действием. Несмотря на длительное присутствие в крови, продолжительность дозы метадона в отношении контроля боли не превышает 4-6 ч, и он назначается для приема минимум 3-4 раза в день.

Метадон метаболизируется в печени через систему цитохромов Р450 С YP3A4, как и фентанил. В отличие от фентанила, метадон является одновременно ингибитором фермента Р450 CYP3A4. Таким образом, этот опиоид обладает нелинейной фармакодинамикой, непропорционально увеличивая эффективность при повышении дозы.

По всей видимости, эффективность метадона будет продолжать повышаться по мере увеличения его доз, достигая 15-кратного увеличения относительно морфина при дозе метадона в 500 мг/день и 20-кратного — при дозе более 1 000 мг. Отдельные примеры лекарственных средств, которые ингибируют или стимулируют CYP3A4, приведены выше, при описании фентанила.

Аналогично стимуляторы CYP3A4, при назначении их вместе с метадоном, могут вызывать синдром отмены. Совместное использование ингибиторов CYP3A4 способно значительно повысить плазменную концентрацию метадона и вызвать передозировку, что часто и происходит в реальной клинической практике. Если пациент на фоне терапии метадоном будет принимать препарат, стимулирующий CYP3A4 (например, фенобарбитал), то при отмене этого стимулятора также может развиться метадоновая интоксикация.

Положительными сторонами использования метадона являются его цитотоксические свойства, которые активно исследуются для лечения лейкемии и толерантности к химиотерапии обычными препаратами. Он вызывает меньше эйфории по сравнению с морфином, чем, в частности, объясняется его применение при лечении наркоманий.

Гидрокодон

Гидрокодон — это полусинтетический опиоид. Синтезирован в Германии в 1920 г. Карлом Маннихом и Хеленой Ловенхейм и применяется в США с 1943 г. Это наиболее часто употребляемый опиоид в США. Он в основном доступен в смеси с ацетаминофеном (парацетамолом) или с ибупрофеном и в этих смесях до 2015 г. был менее контролируемый, чем другие опиоиды мю-агонисты, за исключением бупренорфина.

Чистый гидрокодон всегда контролировался на том же уровне, что и морфин; 99% всего мирового потребления этого опиоида приходится на Северную Америку. Усиление контроля за комбинированными препаратами гидрокодона было введено в связи с эпидемией злоупотребления этим лекарственным средством.

Мнения о мощности данного препарата отличаются, и разные эксперты оценивают его силу от 60 до 130% от силы морфина. Это объясняется тем, что, хотя гидрокодон при внутривенном введении проявляет только 40% силы морфина, при оральном применении сила гидрокодона выше в связи с его более высокой биодоступностью при желудочно-кишечном всасывании.

Описаны случаи ототоксичности гидрокодона, хотя существует мнение, что это эффект парацетамола, а не гидрокодона.

Данный опиоид в чистом виде обладает достаточно слабым противоболевым действием и должен пройти биотрансформацию до активных метаболитов. Он метаболизируется системой цитохрома Р450 CYP2D6 в печени и слизистой желудочно-кишечного тракта в гидроморфон (главный метаболит) и морфин. Другой фермент CYP3A4 производит норгидрокодон. Вещества, которые усиливают функцию CYP2D6, увеличивают силу гидрокодона (путем вырабатывания большего количества гидроморфона). Ингибиторы этого фермента могут ослаблять силу гидрокодона.

Описан случай летального исхода у ребенка, который обладал природно слабым CYP2D6 и которому выписали лекарство, ингибирующее CYP3A4. В Индианаполисе (США) был зарегистрирован случай смерти ребенка от прекращения дыхания после планового удаления миндалин. Ребенок получил маленькую дозу кодеина в послеоперационном периоде, но в связи с врожденной гиперактивностью фермента 2D6 высокое производство гидроморфона и морфина в его организме вызвало остановку дыхания.

В связи с вышеописанным процессом метаболизма гидрокодон может давать ложноположительные данные при анализе мочи, показывая присутствие морфина, кодеина, гидроморфона и ошибочное присутствие кокаина. В Бельгии, Франции, Германии, Нидерландах и Швеции этот опиоид не разрешен к легальному применению.

Гидроморфон

Метаболит гидрокодона. Впервые произведен в Германии в 1924 г. из морфина и мощнее морфина примерно в 8 раз. Он более липофилен, чем морфин, и поэтому имеет более быстрое начало действия. Гидроморфон вызывает меньше запоров, чем его предшественник. Эти свойства гидроморфона способствуют его достаточно широкому применению во многих странах.

Как и морфин, гидроморфон может использоваться во многих формах, от таблеток до интратекального введения с помощью имплантированных помп. В отличие от морфина, этот опиоид успешно применяется подкожно, как альтернатива внутривенному введению.

Гидроморфон метаболизируется в печени путем глюкуронидации, с образованием токсичных, но не обладающих болеутоляющим действием веществ: гидроморфон-6 и гидроморфон-3 глюкоронатов. Выводится гидроморфон из организма почками и должен применяться осторожно при почечной недостаточности.

Гидроморфон ассоциируется с сильным чувством эйфории и крайне опасен при передозировке. В США в штате Огайо этот опиоид используется внутримышечно (в комбинации с мидазоламом) для приведения в исполнение смертельного приговора, если нет доступа к вене.

Стимулирующее действие гидроморфона вызывает не только эйфорию, но и миклонические судороги и гиперальгезию. Алкоголь усиливает всасывание гидроморфона (dumping effect), что может привести к случайной передозировке. В связи с этим эффектом препараты гидроморфона длительного действия были запрещены в США.

Оксикодон

Полусинтетический опиоид, произведен Фрюндом и Шпрейером в Германии в 1916 г. вскоре после того, как компания Байер перестала выпускать героин в медицинских целях. Оксикодон находится в клиническом применении в Европе с 1917 г. и в США с 1939 г.

Один из самых интересных опиоидов с точки зрения изучения свойств опиоидной аддикции, по всей видимости, из-за действия на каппа-рецепторы. По мнению рядя исследователей, оксикодон, в отличие от других опиоидов, более мощно воздействует именно на каппа-, а не только на мю-рецепторы, хотя окончательно эта точка зрения не доказана. Воздействие на каппа-рецептор, в частности, ассоциируется с эйфорией и множеством других стимулирующих эффектов.

Метаболизм осуществляется посредством цитохрома Р450 2Д6, что переводит оксикодон в оксиморфон и нороксикодон (последний является слабым анальгетиком). Этот путь биотрансформации клиницисты должны учитывать при сочетании оксикодона с медикаментами или продуктами питания, которые стимулируют или ингибируют этот фермент, изменяя концентрацию оксикодона в крови. Самое опасное — это ингибиция CYP 2Д6, которая приводит к накоплению оксикодона в организме, поэтому лучше избегать таких препаратов, как пароксетин, флюоксетин и дулоксетин.

Мощным обезболивающим действием обладает именно молекула оксикодона, а не его метаболиты, поэтому он, как и фентанил, является препаратом выбора при нарушениях функции почек, хотя выводится преимущественно с мочой, и выделительная функция почек напрямую влияет на уровень оксикодона в крови.

Оксикодон широко применяется или в комбинации с парацетамолом, или как чистое вещество. В отличие от гидрокодона, комбинированные препараты оксикодона всегда контролировались в США так же, как оксикодон в чистом виде.

Сила оксикодона по отношению к морфину оценивается от 1:1 до 2:1, но из-за эйфорического эффекта пациенты нередко предпочитают оксикодон. Примерно 82% производимого в мире оксикодона потребляется в США. По данным 2007 г., на Канаду, Германию, Австралию и Францию, вместе взятых, приходится 13%. За последние годы употребление оксикодона в Америке еще больше увеличилось, приобрело эпидемический характер, что стало одной из серьезных национальных проблем.

С целью уменьшения серьезных побочных эффектов оксикодона, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в конце прошлого века был создан комбинированный препарат оксикодон с налоксоном, где налоксону отведена роль антидота во влиянии опиоида оксикодона на выделительную функцию кишечника. Поскольку налоксон имеет большее сродство к опиоидным мю-2-рецепторам, которые расположены в стенке кишечника, он блокирует их и не дает возможности оксикодону взаимодействовать с ними.

Таким образом, оксикодон активно всасывается в ЖКТ (до 75%) и поступает в системный кровоток, где оказывает основное обезболивающее действие, а налоксон, который практически не всасывается в ЖКТ (3%), обеспечивает хороший кишечный пассаж на фоне приема сильного опиоида.

Применяется у неонкологических пациентов с умеренной и сильной болью, у онкологических больных для длительной опиоидной терапии. Препарат под брендовым названием Таргин широко применяется в Европе, зарегистрирован также в России и поступит для использования в 2017 г.

Оксиморфон

Это первый синтетический опиоид, произведенный в Германии в 1914 г., но появился он на медицинском рынке только к концу 50-х годов прошлого века. Всего 10% оксиморфона попадает в кровь после прохождения через печень, но по силе он примерно в 5 раз превышает морфин. Метаболизм оксиморфона проходит путем конъюгации с глюкоронидом и не затрагивает Р450. Метаболиты нетоксичны. В то же время он сам является метаболитом оксикодона после его биотранформации CYP 2Д6.

В отличие от оксикодона, который связывается с мю-, каппа- и дельта-опиоидными рецепторами, оксиморфон взаимодействует только с мю-рецепторами. Алкоголь вызывает непредвиденные изменения в концентрации оксиморфона в крови, если принимается параллельно. Концентрация может уменьшаться вдвое или увеличиваться во много раз в присутствии алкоголя, что может привести к передозировке. Прием оксиморфона с пищей, особенно жирной, значительно повышает уровень опиоида в плазме, поэтому он рекомендуется к употреблению на пустой желудок. Мизопростол замедляет всасывание оксиморфона.

Оксиморфон имеет высокую липофильность, поэтому в настоящее время проводят исследования по его интраназальному применению в виде спрея, а также в виде трансдермального пластыря. В эквианальгетических дозах оксиморфон более токсичен, чем морфин, но безопаснее, чем синтетические опиоиды, такие как метадон и меперидин (петидин). Оксиморфон реже вызывает судороги, чем большинство других опиоидов. Важной особенностью является менее выраженная сонливость по сравнению с морфином.

В начале июля 2017 г. препарат оксиморфона длительного действия (Opana ER) был отозван с медицинского рынка США в связи с высоким риском передозировки и злоупотребления.

Леворфанол

Это левосторонний изомер синтетического вещества «морфинан», из которого также синтезированы налбуфин, буторфанол, декстрометорфан и др. Он был впервые описан в Германии в 1948 г. В 1971 г. в США Кэндис Перт использовала его в исследованиях, которые привели к открытию опиоидных рецепторов. Метаболизм леворфанола происходит через глюкоронидацию без посредничества Р450 и без выработки активных метаболитов.

Леворфанол в 4-8 раз мощнее морфина и имеет более длительное время полураспада. Некоторые академические источники оценивают силу леворфанола в 12 раз от мощности морфина, но это не коррелирует с наблюдениями в клинической практике. Леворфанол применяют перорально, внутривенно и подкожно. В связи с длительным действием его рекомендуется применять не для терапии острой боли, а преимущественно для лечения хронической боли.

Уникальным свойством этого опиоида является его действие не только на мю-, каппа- и дельта-рецепторы, но и на сигма-рецепторы. В дополнение он блокирует NMDA-рецепторы и является достаточно эффективным в блокировании обратного захвата серотонина и, особенно, норадреналина.

В результате леворфанол известен эффективностью при лечении невропатической боли и мощно действует на улучшение настроения. К сожалению, все это ассоциируется с повышенным риском злоупотребления. Его комбинация с антидепрессантами может приводить к побочным явлениям, включая серотониновый синдром.

Трамадол

Один из самых слабых мю-агонистов, трамадола гидрохлорид был синтезирован в 1962 г. в Германии и вышел на рынок в 1977 г..

Трамадол, как и метадон, является рацемической смесью двух энантомеров, которые различным способом участвуют в анальгезирующем действии. Один изомер, О-десметилтрамадол, является чистым агонистом опиоидных рецепторов, который в 200 раз сильнее трамадола работает как анальгетик. Другой изомер угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина, активирует центральную нисходящую норадренергическую систему, что нарушает передачу болевых импульсов в желатинозную субстанцию спинного мозга. Таким образом, оба изомера действуют синергически.

Анальгетическая активность трамадола к морфину составляет 0,5:1 или 0,1:1 при применении внутрь. При внутривенном введении анальгетическая эффективность трамадола сопоставима с морфином. Молекула трамадола не является активным анальгетиком и препарат метаболизируется системой цитохрома Р450 2Д6 до активных метаболитов. Подобно кодеину, у 6% населения, имеющих от природы повышенную активность этой цитохромной системы, эффект трамадола будет значительно выше, а у 8-10% людей, у которых этот фермент ослаблен, обезболивание будет неэффективным. То же происходит в отношении веществ, которые ингибируют или активируют этот фермент печени.

Таким образом, метаболизм трамадола и кодеина достаточно схож. Хотя при энтеральном приеме трамадол обладает слабым действием, при внутривенном введении он может сравниться с морфином, поэтому представляет риск злоупотребления. По своим фармакологическим показателям он смоделирован по типу леворфанола, только со слабым воздействием на мю-рецептор.

Зато он молекулярно похож на антидепрессант венлафаксин и действует как ингибитор обратного захвата серотонина и частично норадреналина. Из-за этих свойств трамадол вызывает слабое обезболивающее, но сильное антидепрессивное действие, а уровень нелегального использования при оральном применении низок. В США это единственный опиоид, который не контролировался до 2015 г. на федеральном уровне, за исключением некоторых штатов, которые ввели меры контроля в отношении трамадола.

Молекула трамадола отчасти подобна кодеину. При комбинации с парацетамолом или противовоспалительными нестероидными препаратами анальгетическая эффективность обоих веществ увеличивается, поэтому в некоторых странах производятся комбинированные препараты (особенно часто применяется комбинация с парацетамолом). Продукты метаболизма трамадола выводятся почками, и дозу препарата следует уменьшать при почечной недостаточности.

Комбинация трамадола с любыми серотонинергическими веществами может быть опасна, а комбинация с ингибиторами МАО противопоказана.

Трамадол может провоцировать судороги, даже в небольших дозах, поэтому употребление этого опиоида у больных эпилепсией лучше избегать. Возникновение судорог может объясняться тем, что трамадол блокирует ГАМКд-рецепторы. Синдром отмены этого опиоида сходен с таковым у других опиоидов, но протекает мягче, или как после отмены антидепрессантов.

Препарат широко используется во всем мире, в том числе и в России. Комбинированный препарат трамадола и парацетамола в таблетках в России зарегистрирован под брендовым названием Залдиар.

Тапентадол

Как и трамадол, этот опиоид был разработан немецкой фирмой «Грюненталь», но с участием компании «Джонсон и Джонсон». Это самый последний опиоидный анальгетик, вышедший на американский и европейский рынки с 2009-2010 гг.

По механизму действия тапентадол подобен трамадолу, он связывается с мю-опиоидными рецепторами и одновременно блокирует обратный захват норадреналина в синапсах. При применении опиоидного антагониста налоксона болеутоляющее действие тапентадола уменьшается только наполовину, таким образом, предполагается, что 50% болеутоляющего действия производится не через опиоидную систему, а через нисходящее норадреналиновое торможение на уровне спинного мозга.

В отличие от трамадола, молекула тапентадола напрямую обладает обезболивающим действием, эффективность препарата не зависит от первичного метаболизма в печени. Препарат незначительно эффективнее трамадола и значительно слабее морфина и оксикодона. Ряд публикаций свидетельствует о высоком анальгетическом потенциале препарата в терапии нейропатической боли.

Для тапентадола характерны менее выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, запоры), а также со стороны центральной нервной системы (сонливость, слабость, головокружение). В отличие от большинства опиоидов, препарат не удлиняет интервал QT, не влияет на число сердечных сокращений или артериальное давление и обладает минимальным наркогенным потенциалом. Однако описаны отдельные галлюцинаторные реакции, вероятно, из-за избыточного накопления норадреналина в синапсах. В связи с мощным действием на серотонин и норадреналин сочетание тапентадола с антидепрессантами может быть опасно, а сочетание с ингибиторами МАО противопоказано.

Этот опиоид метаболизируется конъюгацией и не проходит через систему цитохромов Р450. Он не имеет активных метаболитов и выводится почками. При заболевании почек рекомендуются меры предосторожности.

Меперидин (петидин)

Как и множество других опиоидов, меперидин был синтезирован в Германии. Химик Отто Эйслиб разработал этот опиоид в 1932 г. как лекарство от мышечных спазмов, и только спустя годы после этого были выявлены анальгетические свойства меперидина, который примерно в 10 раз слабее морфина. В XX в. меперидин широко применялся в медицинской практике.

Первоначальное мнение, что этот опиоид безопаснее морфина, не оправдались, наоборот, с накоплением знаний и опыта использования меперидина выяснилось, что это один из самых токсичных опиоидов, вызывающий судороги, делирий и разрушительные нейрокогнитивные эффекты в связи с накоплением токсичного продукта полураспада — нормеперидина. Аналог меперидина — тримеперидин — в России производится с 1952 г. под названием промедол.

В сочетании со слабым болеутоляющим и коротким действием, проблемами с одновременным применением со многими медицинскими препаратами употребление меперидина резко снизилось. Во многих странах наложены правительственные ограничения на употребление этого опиоида. Смерть пациентки Либби Зион, которой в одном из приемных отделений больницы Нью-Йорка ввели инъекцию меперидина на фоне приема антидепрессанта флуосетина (Прозак), привела к серьезным изменениям как в законодательстве, так и в медицинском образовании в США.

Меперидин стимулирует мю-рецепторы и, к сожалению, каппа-рецепторы, что вызывает нейродегенеративные и психотические реакции. Он вызывает только слабое расслабляющее действие на гладкую мускулатуру, поэтому надежды, что он может быть эффективнее морфина при спазмах желчного пузыря и почечной колике, не оправдались. Структурно этот опиоид отчасти похож на атропин, что придает ему многие побочные эффекты, особенно антихолинергические.

Меперидин блокирует транспорт допамина и норадреналина, его сочетание с антидепрессантами, особенно с ингибиторами МАО, может приводить к смертельному исходу Известны многочисленные случаи серотонинового синдрома, который вызван меперидином, даже без сочетания с другими препаратами.

Ингибиция натриевых каналов — это еще один неблагоприятный эффект меперидина, связанный с сердечными аритмиями. Психотропное действие меперидина иногда сравнивается с действием кокаина. Он метаболизируется несколькими цитохромами Р450 и путем конъюгации с глюкоронидом (глюкоронидация) превращается в нормеперидин, который на 50% слабее для лечения боли, но во много раз более токсичный, чем сам меперидин. Время полураспада меперидина примерно 3 ч, а нормеперидина — 8-12 ч. Высокий уровень токсичных метаболитов может накопиться даже в течение первых двух дней терапии.

Этот опиоид более липофилен и действует быстрее, чем морфин, но подавляет боль слабее морфина. Может употребляться перорально, внутримышечно и внутривенно.

Выводятся меперидин и его метаболиты почками, поэтому следует соблюдать осторожность при его употреблении у пациентов с почечной недостаточностью. Метаболиты тримеперидина (промедола) те же, что у меперидина (нормеперидин), из-за чего длительное его применение при терапии хронической боли противопоказано.

Пропоксифен

Этот опиоид был запатентован впервые в США в 1955 г. компанией Eli Lilly, применялся с 1957 г. и изъят с европейского рынка между 2005-2009 гг., впоследствии в 2010 г. он был запрещен в США из-за серьезных кардиотоксичных осложнений, связанных с сердечными аритмиями (и частично из-за ассоциации с самоубийствами).

Этот синтетический опиоид структурно похож на метадон, по силе сравним с кодеином (в 10 раз слабее морфина) и метаболизируется в печени в токсичный и весьма длительно действующий метаболит — норпропоксифен. Препарат вызывал не только аритмии, но также судороги и психозы. По доступным сведениям, этот опиоид на данный момент не разрешен к применению практически во всех странах.

Бупренорфин

Пожалуй, это один из самых безопасных и эффективных опиоидных анальгетиков для лечения хронической боли. Он был синтезирован для лечения героиновой зависимости. Британская компания, которая сейчас называется «Рекит Бенкисер» (Reckitt Benckiser), начала испытания этого полусинтетического опиоида в 1971 г., а в 1978 г. он был выпущен на рынок в Великобритании в виде инъекций для внутримышечного введения при лечении сильной боли. С 1982 г. начал использоваться в форме таблетки под язык.

В США этот препарат был разрешен к применению в виде инъекций для лечения боли с начала 80-х гг., а для заместительной терапии больных с опиоидной зависимостью — с 2002 г. (в сублингвальной форме). Европейский союз разрешил использование бупренорфина для заместительной терапии с 2006 г. Для лечения боли трансдермальные системы с бупренорфином (пластыри) применяют в Европе с 2001 г.

Зарегистрированные дозы 35; 52,5 и 70 мкг/ч, их отличает от трансдермальной терапевтической системы (ТТС) фентанила большая продолжительность действия — до 96 ч и «потолковый» эффект — максимальная доза 140 мкг/ч.

В России пластыри с бупренорфином использовали непродолжительно с 2003 г.. Кроме того, был разработан пластырь для терапии неонкологической боли преимущественно у пожилых людей (Бутранс), действующий до 7 сут и имеющий минимальные дозы препарата 5, 10, 15, 20 мкг/ч.

В США дозы ТТС бупренорфина, превышающие 20 мкг/ч (примерно 0,5 мг/сут), в настоящее время не разрешены при лечении боли из-за опасений возникновения аритмии. Другая форма — под язык — разрешена в дозе до 1,8 мг/сут (Белбьюка). В то же время, без особой логики, бупренорфин разрешен при заместительной терапии до 24 мг/день.

С мая 2016 г. компания Braeburn Pharmaceuticals начала производить Пробуфин, подкожный имплант бупренорфина. Имплант размером примерно со спичку содержит 74,2 мг бупренорфина и имплантируется на внутренней стороне руки. Одновременно разрешено имплантировать до четырех имплантов. Длительность работы импланта — 3-6 мес. Импланты в США разрешены для заместительного лечения при наркомании, а не для лечения боли, однако иногда используются в клинической практике для обезболивания.

Бупренорфин имеет высокую липофильность, но является не полным, а частичным агонистом опиоидных рецепторов. По силе контроля боли он в 30-50 раз сильнее морфина, но вызывает гораздо меньшее угнетение дыхательного центра. Другие положительные свойства бупренорфина — это меньшее воздействие на ЖКТ (меньше запоров и спазмов кишечника, спазмов сфинктера Одди) и минимальный отрицательный эффект на когнитивные способности мозга.

В отличие от всех остальных опиоидов, он не активизирует, а тормозит каппа-рецептор, таким образом улучшая настроение, уменьшая тревогу, не вызывая сонливость и способствуя меньшему риску злоупотребления. Кроме того, положительными свойствами бупренорфина являются продолжительность его действия и медленная диссоциация от опиоидных рецепторов. Таким образом, производимый им синдром отмены более мягкий, чем у морфина или фентанила.

Другим уникальным и полезным свойством бупренорфина является отсутствие явлений иммуносупрессии, что осложняет жизнь многих пациентов, которые принимают опиоиды.

Низкий уровень эйфории делает это вещество непопулярным среди наркоманов, хотя есть сведения о достаточно высоком уровне нелегального применения бупренорфина, особенно в скандинавских странах. Как правило, бупренорфин применяют наркоманы не с целью получения эйфории, а как самолечение при синдроме отмены (если доступ к регулярным опиоидам или героину временно невозможен) или для контроля патологической тяги к героину, поскольку если эйфория и возникает при употреблении бупренорфина, то эта реакция прекращается после нескольких приемов и не возобновляется при увеличении дозы.

Существует риск злоупотребления бупренорфином, как и трамадолом, при его применении внутривенно, но не перорально. Чтобы уменьшить риск такого введения препарата, бупренорфин выпускается в смеси с налоксоном (препарат Сабоксон и др.). При оральном введении налоксон не всасывается и остается нейтральным. При попытке внутривенного введения налоксон всасывается и может вызывать острый синдром отмены.

В России выпускаются подъязычные таблетки бупренорфин + налоксон под названием Бупраксон, который зарегистрирован для терапии острой боли (после ожогов или послеоперационной).

Бупренорфин является частичным агонистом опиоидных рецепторов. Понятие «частичный агонист» не всегда понятно. Частичный агонист в случае бупренорфина означает, что он стимулирует мю- и дельта-рецепторы, но блокирует каппа-рецепторы. То есть только часть опиоидных рецепторов возбуждается под его действием (мю- и дельта-), а часть не возбуждаются (каппа-). При этом сродство к мю-рецепторам у бупренорфина выше, чем у фентанила, поэтому он способен вытеснять фентанил в рецепторном взаимодействии.

Как упоминалось выше, при лечении опиоидной зависимости бупренорфин используют в комбинации с опиоидным антагонистом налоксоном для предотвращения внутривенного введения этого препарата с целью злоупотребления. Эта комбинация на самом деле мало уменьшает вероятность злоупотребления, зато улучшает болеутоляющие свойства такого комбинированного препарата и снижает побочные эффекты со стороны ЖКТ.

Отличительной особенностью бупренорфина является «потолковый» (Ceiling) эффект. Повышение дозы свыше 24-32 мг/сут не ведет к усилению анальгезии, но повышает число и выраженность побочных эффектов. Рекомендуемая максимальная терапевтическая доза бупренорфина в России составляет 2,4 мг/сут (при приеме в виде комбинированного препарата Бупраксон).

Бупренорфин в США применяют в виде ТТС для терапии боли в дозах до 20 мкг/ч (0,48 мг/сут) или под язык до 900 мкг два раза в день (1,8 мг/сут). Эта доза полноценно контролирует боль у 10-15% пациентов. Для лечения наркотической зависимости применяют более высокие дозы — до 24 мг/сут.

Для терапии хронической боли в США принято назначать более высокие дозы бупренорфина (редко до 32 мг/сут). В основном пациентам назначают от 6 до 24 мг/сут. При таких дозах боль контролируется у большинства пациентов. Основная часть этих пациентов в течение 1-2 лет получают препарат и отменяют его полностью.

Следует помнить, что применение больших доз бупренорфина может снижать анальгетическое действие введенного морфина (и других мю-агонистов) до уровня, присущего бупренорфину. Как и в случае метадона, длительный срок полураспада бупренорфина (36 ч) не значит, что это вещество помогает контролировать боль, если принимается один раз в день и при оральном применении дозируется не один, а 2-3 раза в день.

Бупренорфин метаболизируется в печени системой Р450 ЗА4 и выводится с желчью через кишечник преимущественно в неизмененном виде, небольшая часть выводится почками в виде метаболитов. Таким образом, он является препаратом выбора при почечной недостаточности. Налоксон только частично ослабляет эффекты бупренорфина (даже в высоких дозах) и не является его полным антагонистом, в этом состоит его отличие от опиоидных анальгетиков полных мю-агонистов. Метаболизм бупренорфина и его лекарственные взаимодействия, связанные с активизацией и блокадой Р450 ЗА4, происходят по тому же типу, что были описаны выше в разделах «метадон» или «фентанил».

Уникальные свойства бупренорфина — это способность усиливать эффекты мю-рецепторов (в результате те же рецепторы контролирует боль лучше, чем под воздействием других опиоидов) и вызывать миграцию мю-рецепторов к мембране нейрона, что тоже усиливает эффект анальгезии. Бупренорфин более универсален, чем, например, фентанил, и способен контролировать разные типы боли, включая гиперальгезию, которую могут вызывать все остальные мю-агонисты. Скорее всего, это связано с блокадой каппа-рецепторов.

В связи с благоприятным клиническим и фармакологическим профилем, бупренорфин все больше применяют при лечении онкологической боли и в целом при паллиативной помощи. Негативные свойства бупренорфина — это вероятность удлинения QT-интервала на электрокардиограмме и вытеснение других опиоидов, если он к ним добавляется, вызывая синдром отмены.

При добавлении бупренорфина к уже принимаемому любому другому опиоиду нередко возникает синдром отмены (поскольку бупренорфин имеет больший тропизм к опиоидным рецепторам), но при обратной ситуации (добавление любого опиоида к бупренорфину) синдром отмены не возникает, так как диссоциация бупренорфина от опиоидных рецепторов не происходит (поскольку бупренорфин имеет больший тропизм к опиоидным рецепторам).

Комбинация бупренорфина с препаратами, вызывающими сонливость, может быть опасна. Особенно это касается бензодиазепинов и барбитуратов. Их одновременное применение с бупренорфином противопоказано. В 2016 г. в США введено универсальное предупреждение не комбинировать любые опиоиды с любыми бензодиазепинами.

Агонисты каппа-рецепторов и антагонисты мю-рецепторов

Группа агонистов-антагонистов, таких как налбуфин, буторфанол, пентазоцин, дезоцин, не нашла широкого применения в терапии хронического болевого синдрома из-за быстро нарастающей аддикции, выраженных побочных явлений этих препаратов, зачастую непредсказуемых психотропных проявлений, несовместимости с остальными мю-агонистами. В данной публикации описание этих препаратов считаем нецелесообразным. Их употребление в лечении острой боли, особенно хронической, не рекомендуется.

Комбинированные опиоидные препараты и препараты с защитой от немедицинского использования

Наиболее часто опиоиды используют в виде монопрепаратов, хотя некоторые препараты выпускаются и в виде комбинаций. Так, например, в США на фармрынке можно найти более 50 таких комбинированных лекарственных средств, а в России зарегистрировано более 20 препаратов (это большей частью препараты, содержащие низкие дозы кодеина).

Комбинации опиоидов создаются с различными целями:

• усиление эффективности анальгезии;
• снижение побочных эффектов опиоидов;
• предотвращение использования препарата в немедицинских целях.

Основной целью, как правило, является повышение анальгетической эффективности опиоида, которое достигается разными способами.

Комбинация двух опиоидных анальгетиков

Поскольку различные опиоиды воздействуют на разные опиоидные рецепторы, то теоретически комбинация двух опиоидов должна быть эффективнее, чем каждый из них в отдельности. Экспериментальные работы, проведенные на модели острой боли у мышей, подтверждают эту теорию. Следует отметить, что в настоящее время проводятся активные исследования препарата, состоящего из комбинации морфина и оксикодона.

Комбинация опиоида и неопиоидного анальгетика

Кумуляция анальгетического эффекта также наблюдается при применении комбинаций опиоида с нестероидными противовоспалительными средствами или с парацетамолом. Как правило, эти комбинации используются только для терапии умеренной боли, купирования отдельных приступов боли, но не для продолжительного лечения хронической боли. В клинической практике применяют следующие комбинации препаратов:

• гидрокодон + ибупрофен,
• гидрокодон + парацетамол,
• оксикодон + ибупрофен,
• оксикодон + аспирин,
• оксикодон + парацетамол,
• кодеин + парацетамол,
• пентазоцин + парацетамол,
• пропоксифен + парацетамол,
• трамадол + парацетамол.

При лечении головной боли не рекомендуется использовать опиоиды в связи с возможным ее усилением при частом применении препарата (более 5-7 доз в месяц), когда возникает так называемая абузусная головная боль. Однако в США комбинированные препараты кодеина достаточно доступны и широко применяются для лечения головной боли, несмотря на многочисленные исследования, которые показывают опасность такого лечения. Кодеин в дозе от 8 до 60 мг является составной частью этих медикаментов, которые еще содержат парацетамол, кофеин и аспирин, спазмолитики и др.

Достаточно часто кодеин с гуафенезином и другими препаратами используют для лечения кашля и боли в виде следующих комбинаций:

• кодеин + парацетамол,
• кодеин+ парацетамол + кофеин (FIORICET),
• кодеин + буталбутал + парацетамол + арао- феин (Fioricet with codeine),
• кодеин + буталбутал + аспирин + кофеин (FIORINAL with codeine),
• буталбутал + барбитурат.

Кроме кодеина, последние 10 лет широко применяют комбинацию слабого опиоида трамадола (37,5 мг) и парацетамола (325 мг), зарегистрированную компанией «Грюненталь». Обоснованность и рациональность этой комбинации двух анальгетиков в том, что анальгетический эффект развивается достаточно быстро (через 20-30 мин) благодаря инициирующему действию парацетамола. В дальнейшем он поддерживается и усиливается трамадолом, эффект которого значительно мощнее и продолжительнее (4-6 ч). В результате сочетанного действия обоих лекарственных средств сила обезболивающего действия препарата достаточна для лечения умеренной боли, а побочные эффекты значительно менее выражены, чем при монотерапии трамадолом.

Для повышения безопасности и эффективности препаратов, содержащих опиоиды, очень важным аспектом является снижение рисков злоупотребления ими. С этой целью используют следующие комбинации:

Комбинации опиоидного агониста с опиоидными антагонистами создаются с целью предотвращения внутривенного введения опиоида и для профилактики аддиктивного поведения.

Как правило, опиоидные антагонисты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но легко проникают в нервную систему при внутривенном введении. Однако при принятии значительно большей дозы, чем рекомендовано, количество антагониста, который всасывается, может быть достаточно высоким, чтобы вызвать синдром отмены, таким образом уменьшая возможность злоупотребления препаратом.

В таких комбинациях применяют средние и высокие дозы опиоидных антагонистов. В США и других странах используются или готовятся к выходу на рынок следующие комбинации:

• морфин + налтрексон,
• бупренорфин + налоксон,
• пентазоцин + налоксон,
• налбуфин + налоксон.

Для профилактики аддиктивного эффекта комбинируют опиоиды с микродозами опиоидных антагонистов. Крайне низкая доза, как правило, не может привести к синдрому отмены, но способствует предотвращению привыкания и позволяет пациенту употреблять дозу препарата без ее увеличения в течение многих лет. Дополнительно такая комбинация приводит к усилению болеутоляющего действия опиоида и к снижению других опиоидных стимулирующих эффектов, особенно отеков, тошноты и судорожных реакций. В настоящее время активно изучают следующие препараты:

• метадон + налтрексон,
• морфин + налтрексон.

В 2010 г. Федеральное агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в США (FDA) одобрило препарат Эмбеда (Embeda), содержащий морфина сульфат (от 20 до 100 мг) в комбинации с налтрексоном (от 0,8 до 4 мг), в виде особых таблеток, где налтрексон составляет «внутреннее ядро», которое при обычном приеме не всасывается, но это происходит при разрушении таблетки (при разжевывании или раздавливании). Этот препарат был временно запрещен к использованию с 2011 г. из-за «нестабильности препарата», но опять появился на рынке с 2014 г.

Комбинация оксикодон + налоксон в виде таблеток продленного действия зарегистрирована и применяется в Европе под названием Таргин (компания «Мундифарма»). Доза оксикодона в 1 таблетке составляет от 5 до 40 мг, налоксона — от 2,5 до 20 мг. Поскольку при энтеральном приеме усваивается только 3-5% налоксона, то добавление его к оксикодону не снижает анальгетического эффекта основного опиоида, но уменьшает число желудочно-кишечных и других расстройств. После приема больших доз опиоидов оксикодон + налоксон также способен частично вызвать синдром отмены. Препарат зарегистрирован в России и будет применяться со второй половины 2017 г.

Комбинации опиоида с веществами, которые при передозировке могут вызывать побочные явления:

• оксикодон + никотиновая кислота,
• морфин + производные ипекакуаны.

Морфин в комбинации с эметогенными добавками (производными ипекакуаны, вызывающими сильную рвоту), как предполагается, будет лишен возможности бесконтрольного повышения дозы и немедицинского использования. Применение стандартных доз оксикодона с небольшими дозами никотиновой кислоты не должно приводить к передозировке последнего компонента, однако при приеме натощак или у лиц с индивидуальной непереносимостью могут возникнуть покраснение лица и верхней половины туловища, головокружение, чувство прилива крови к голове, крапивница, парастезии, онемение и пр.

Этот подход имеет этические противоречия. Можно ли, заведомо зная, что данная ситуация вероятна или нередко возникает, назначать такое лекарство? Кроме того, прием таких лекарственных средств с пищей обычно настолько снижает побочное действие добавок, что теряется всякий смысл этой «контролирующей добавки».

Несмотря на то что несколько препаратов, основанных на комбинации опиоидов со «сдерживающими» добавками, были исследованы, пока ни один из них не вышел на рынок.

Комбинации с веществами, которые вызывают побочные явления, если способ введения опиоида изменен (например, если таблетка размалывается и вдыхается в нос). Для этого морфин в таблетках соединяют с сульфатом натрия (сульфат натрия вызывает раздражение слизистой носа) или в другом варианте морфин соединяют с полиэтиленоксидом в целях превращения таблетки при соединении с влагой в желе, что исключает внутривенное введение основного вещества.

Комбинационные препараты этого класса, кроме положительных черт, имеют множество отрицательных. Нередко они ведут к увеличению побочных эффектов. Количество осложнений, вызванных парацетамолом (поражение печени), противовоспалительными веществами (поражение ЖКТ, печени, почек, агранулоцитоз), опиоидных антагонистов (поражение печени и риск при беременности) и других перечисленных добавок выше, чем проблемы, которые вызываются самими опиоидами.

Такие добавки, кроме того, приводят к повышенному риску взаимодействия лекарств между собой и пониженной возможности прогнозирования лечения. Выбор таких препаратов в клинической ситуации зависит от значительного ряда факторов и должен базироваться на индивидуальных нуждах пациента.

Создание безопасных систем доставки опиоида

Это один из наиболее многообещающих подходов, при котором лекарство не активно, пока оно не переработается организмом в активное вещество. Для примера, скоро на рынке может появиться препарат, который выделяет опиоид только в ЖКТ под воздействием липазы. Таким образом, внутривенное введение, курение и вдыхание этого препарата невозможны.

Другой подход — это создание пролекарства, которое не имеет опиоидных свойств, пока не активизируется, например, ферментом печени. Также проходит испытания смесь опиоидов с L-лизином. Присоединение лизина к молекуле опиоида превращает его в неактивный препарат, и только в крови эта смесь подвергается биотрансформации, лизин отщепляется, и опиоид становится активным веществом. Подобная технология давно используется для предотвращения злоупотребления декстроамфетамином и находится на рынке США под названием Вайвэнс (Vyvanse).

Заключение

Несмотря на небольшой перечень препаратов опиоидного ряда, который зарегистрирован в России, последние годы интерес к этим лекарственным средствам все больше возрастает. В настоящее время проводятся клинические испытания ряда отечественных опиоидных препаратов, уже закончены исследования и готовы к применению в клинической практике ТТС фентанила и таблетки бупренорфин + налоксон отечественного производства, зарегистрированы и в 2017 г. будут поставлены из-за рубежа тапентадол и оксикодон + налоксон.

Авторы надеются, что представленная вниманию публикация, основанная на обзоре научных публикаций, а также на многолетнем практическом опыте как с американской, так и с российской стороны, докажет единство взглядов на проблему терапии боли. Рассчитываем, что обзор будет полезен для всего врачебного сообщества и позволит повысить информированность медицинских работников в области безопасного и эффективного применения опиоидных анальгетиков.

Д.М. Арбух, Г.Р. Абузарова, Г.С. Алексеева